HÉPATITIS CRÓNICA

La hepatitis crónica es una categoría de trastornos que se caracterizan por la combinación de necrosis de células del hígado e inflamación de gravedad variable que persiste durante más de seis meses. Esta puede deberse a infección viral; medicamentos y toxinas; factores genéticos, metabólicos o autoinmunitarios, o a causas desconocidas.

Con base en datos clínicos de laboratorio y de biopsia, la hepatitis crónica se evalúa mejor respecto a: 1) la distribución y gravedad de la inflamación, 2) el grado de fibrosis y 3) la causa, que tiene implicaciones pronósticas importantes.

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Los pacientes pueden presentarse con fatiga, malestar general, fiebre leve, anorexia, pérdida de peso, ictericia intermitente leve y hepatoesplenomegalia leve. Otros son asintomáticos al principio y se presentan en etapas tardías de la evolución de la enfermedad, con complicaciones de cirrosis, entre ellas sangrado de várices, coagulopatía, encefalopatía, ictericia y ascitis.

ETIOLOGÍA

Cualquier tipo de hepatitis crónica puede originarse por infección por varios virus de la hepatitis (hepatitis B con o sin superinfección por hepatitis D, y hepatitis C); diversos fármacos y venenos (etanol, isoniazida, acetaminofeno), a menudo en cantidades insuficientes para producir hepatitis aguda sintomática; trastornos genéticos y metabólicos (deficiencia de alfa-1 anti tripsina, enfermedad de Wilson), o lesión mediada por mecanismos inmunitarios de origen desconocido.

Trastornos autoinmunitarios y manifestaciones extrahepáticas relacionados con hepatitis crónica activa

• Tiroiditis                                                                           

• Tirotoxicosis (rara)                                                                                 

• Hipotiroidismo

• Anemia hemolítica autoinmunitaria

• Pollartritis

• Capilaritis

• Glomerulonefritis

• Trastornos pulmonares

• Alveolitis fibrosante

• Hipertensión pulmonar primaria

• Amenorrea y otras anormalidades menstruales

• Colitis ulcerosa

• Gammapatía monoclonal

• Síndrome de hiperviscosidad

• Liquen plano

• Polimiositis

• Uveítis

PATOGENIA

Se cree que muchos casos de hepatitis crónica representan un ataque del hígado mediado por mecanismos inmunitarios, que sucede corno resultado de la persistencia de ciertos virus de la hepatitis, o tras exposición prolongada a ciertos medicamentos o sustancias perjudiciales.

A. Hepatitis crónica posviral

El individuo se convierte en un portador crónico; el cual produce de modo intermitente el virus y, por ende, sigue siendo infeccioso para otros. Desde el punto de vista bioquímico, suele encontrarse que estos pacientes tienen DNA viral integrado en su genoma de una manera que origina expresión anormal de ciertas proteínas virales, con o sin producción de virus intactos.

La gravedad de la hepatitis crónica depende en gran parte de la actividad de replicación viral, y de la respuesta del sistema inmunitario del huésped. La hepatitis B crónica predispone a carcinoma hepatocelular incluso en ausencia de cirrosis. En la hepatitis C, el carcinoma hepatocelular sólo aparece en el contexto de cirrosis.

B. Hepatitis crónica alcohólica

La enfermedad crónica del hígado en respuesta a algunos venenos o toxinas puede representar desencadenamiento de una predisposición genética subyacente al ataque inmunitario sobre el hígado. Aun así, en la hepatitis alcohólica, los episodios repetidos de lesión aguda al final suscitan necrosis, fibrosis y regeneración, lo que a la postre conduce a cirrosis.

C. Enfermedad de hígado graso no alcohólica

La NAFLD (del inglés nonalcoholic fatty liver disease) una forma de enfermedad hepática crónica que se relaciona con el síndrome metabólico. La NAFLD se presenta en trastornos que producen de manera predominante acumulación de grasa macrovesicular en el hígado. Enfermedades o estados como la obesidad, diabetes mellitus, hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina, se consideran factores de riesgo para la aparición de NAFLD.

D. Hepatitis crónica idiopática

Algunos pacientes presentan hepatitis crónica en ausencia de evidencia de hepatitis viral precedente o exposición a agentes perjudiciales.

Estos individuos por lo general tienen evidencia serológica de inmunorregulación alterada, que se manifiesta como hiperglobulinemia y autoanticuerpos circulantes.

La cirrosis biliar primaria y la colangitis autoinmunitaria representan formas colestásicas de una enfermedad hepática mediada por mecanismos autoinmunitarios.

PATOLOGÍA

Todas las formas de hepatitis crónica comparten los datos histopatológicos de: 1) infiltración inflamatoria de áreas portales del hígado con células mononucleares, en especial linfocitos y células plasmáticas; y 2) necrosis de hepatocitos dentro del parénquima o con mayor rapidez adyacente a áreas portales (hepatitis periportal, o "necrosis parcelar").

En la hepatitis crónica leve, la estructura general hepática está preservada. En el estudio histológico, el hígado revela un infiltrado de linfocitos y células plasmáticas característico, confinado a la tríada portal sin alteración de la placa limitante, y sin evidencia de necrosis activa de hepatocitos.

En casos más graves de hepatitis crónica, las áreas portales están expandidas y densamente infiltradas por linfocitos, histiocitos y células plasmáticas. Hay necrosis de hepatocitos en la periferia del lobulillo, con erosión de la placa limitante alrededor de las triadas portales (necrosis parcelar). Los casos más graves también muestran evidencia de necrosis y fibrosis entre las tríadas portales.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Algunos pacientes con hepatitis crónica leve están por completo asintomáticos y sólo se identifican durante pruebas sanguíneas sistemáticas; otros tienen un inicio insidioso de síntomas inespecíficos, como anorexia, malestar general y fatiga, o síntomas hepáticos, como molestias o dolor en el cuadrante superior izquierdo del abdomen.

Las manifestaciones clínicas de la hepatitis crónica quizá reflejan la participación de un trastorno inmunitario sistémico, controlado por mecanismos genéticos, en la patogenia

de enfermedad grave. Llega a observarse acné, hirsutismo y amenorrea como un reflejo de los efectos hormonales de la enfermedad crónica del hígado.

La evolución natural y el tratamiento de la hepatitis crónica varían dependiendo de su causa. Las complicaciones de la hepatitis crónica grave son las de progresión hacia cirrosis: sangrado de várices, encefalopatía, coagulopatía, hiperesplenismo y ascitis. Éstas se deben en su mayor parte a derivación portosistémica más que a reserva de hepatocitos disminuida.

CIRROSIS 

PRESENTACIÓN CLÍNICA

La cirrosis es una deformación irreversible de la estructura hepática normal, caracterizada por lesión, fibrosis y regeneración nodular del hígado. Las presentaciones clínicas de la cirrosis son una consecuencia tanto de la disfunción hepatocelular progresiva como de hipertensión portal. 

ETIOLOGÍA 

La lesión inicial puede deberse a una amplia gama de procesos. Una característica crucial es que la lesión hepática no es aguda o autolimitada, sino más bien crónica y progresiva. En EUA, el abuso de alcohol es la causa más frecuente de cirrosis. En otros países, los agentes infecciosos (en particular hepatitis B y C) son las causas más frecuentes. Otras causas son obstrucción biliar crónica, fármacos, trastornos metabólicos, insuficiencia cardiaca congestiva y cirrosis biliar primaria (autoinmunitaria).

PATOGENIA 

El incremento o la alteración de la síntesis de colágeno y otros componentes del tejido conjuntivo o de la membrana basal de la matriz extracelular están implicadas en la aparición de fibrosis hepática y, de esta manera, en la patogenia de la cirrosis.

La fibrosis puede afectar no solo la física del flujo sanguíneo por el hígado, sino también las funciones de las células mismas.

La fibrosis hepática parece presentarse en tres situaciones:

1) Como una respuesta inmunitaria.

2) Como parte del proceso de cicatrización de heridas.

3) En respuesta a agentes que inducen fibrogénesis primaria.

El HBV y especies de Schistosoma son buenos ejemplos de agentes que ocasionan fibrosis por mecanismos inmunitarios. Los agentes, como el tetracloruro de carbono, que atacan y matan hepatocitos de manera directa, pueden producir fibrosis como parte de la cicatrización de heridas. Tanto en las respuestas inmunitarias como en la cicatrización de heridas, la fibrosis se desencadena de modo indirecto por los efectos de las citosinas liberadas a partir de las células inflamatorias invasoras. Por último, ciertos agentes, como el etanol y el hierro, pueden causar fibrogenesis primaria al aumentar de manera directa la transcripción de gen que codifica para el colágeno y, así, incrementar también la cantidad de tejido conjuntivo secretado por las células.

La fibrosis hepática se presenta en dos etapas. La primera etapa se caracteriza por un cambio de la composición de la matriz extracelular desde colágeno sin entrecruzamiento, no formador de fibrillas, hacia colágeno que es más denso y este sujeto a la formación de en laces cruzados. En esta etapa la lesión del hígado aun es reversible. La segunda etapa comprende la formación de entrecruzamientos de colágeno subendotelial, proliferación de células mioepiteliales y deformación de la estructura hepática con aparición de nódulos de regeneración. La cirrosis persiste como un estado dinámico en el cual ciertas intervenciones, incluso a esas etapas avanzadas, pueden dar beneficios, como la regresión de tejido cicatrizal y mejoras de los resultados clínicos.

PATOLOGÍA

A simple vista, el hígado puede ser grande o pequeño, pero siempre tiene una consistencia firme. La biopsia de hígado es el único método para el diagnóstico definitivo de cirrosis. 

En el estudio histológico, todas las formas de cirrosis se caracterizan por tres características:

1) Deformación notoria de la estructura del hígado.

2) Formación de tejido cicatrizal como resultado de aumento del depósito de tejido fibroso y colágeno.

3) Nódulos de regeneración rodeados por tejido cicatrizal.

Si los nódulos son pequeños y de tamaño uniforme, el proceso se denomina cirrosis micro nodular. En la cirrosis macronodular los nódulos miden >3mm y son de tamaño variable. La cirrosis por abuso del consumo de alcohol a menudo es micronodular como macronodular. La formación de tejido cicatrizal puede ser más grave en regiones centrales, o bandas densas de tejido conjuntivo pueden unir áreas portales y centrales.

Los datos histopatológicos más específicos pueden ayudar a establecer la causa de cirrosis. Por ejemplo, la invasión y destrucción de conductos biliares por granulomas sugieren cirrosis biliar primaria(autoinmunitaria); el depósito extenso de hierro en los hepatocitos y conductos biliares sugiere hemocromatosis; y el hialino alcohólico y la infiltración con células polimorfonucleares sugiere cirrosis alcohólica.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS 

Las manifestaciones clínicas de la disfunción hepatocelular progresiva en la cirrosis son similares a las que se observan en las hepatitis aguda o crónica, e incluyen síntomas y signos constitucionales como fatiga, perdida de vigor y pérdida de peso; síntomas y signos GI como náuseas, vómitos, ictericia y hepatomegalia hipersensible; y síntomas y signos extrahepáticos, por ejemplo, eritema palmar, angiomas aráneos, emaciación muscular, agrandamiento de las células parótidas y lagrimales, ginecomastia y atrofia testicular en varones, irregularidades menstruales en mujeres y coagulopatía.

• Hipertensión portal

La hipertensión portal se debe a un incremento de la resistencia vascular intrahepática. 

El hígado cirrótico pierde la característica fisiológica de un circuito de baja presión para el flujo sanguíneo que se observa en el hígado normal. La presión sanguínea aumentada dentro de las sinusoides se transmite de regreso a la vena porta. Dado que la vena porta carece de válvulas, esta presión alta se transmite de regreso a otros lechos vasculares, lo que origina esplenomegalia, derivación portosistémica y muchas de las complicaciones de la cirrosis.

• Ascitis 

La ascitis es la presencia de líquido excesivo en la cavidad peritoneal. Los signos de ascitis son: circunferencia abdominal creciente, una onda de líquido, peloteo hepático y matidez cambiante. En pacientes con enfermedades del hígado la ascitis se debe a hipertensión portal.

• Síndrome hepatorrenal

Alrededor de 10% de los pacientes con enfermedad del hígado puede presentar una forma de enfermedad renal que se entiende poco, designada el síndrome hepatorrenal, de pronóstico ominoso.

Este trastorno difiere tanto de la azotemia prerrenal como de la necrosis tubular aguda. La cual se caracteriza por un incremento progresivo de la creatinina sérica, que no mejora después de 48 h de suspensión de los diuréticos y expansión de volumen con albúmina por vía intravenosa, así como del decremento del volumen de orina en ausencia de choque, enfermedad del parénquima renal y uso de nefrotóxicos.

• Hipoalbuminemia y edema periférico

El empeoramiento progresivo de la función hepatocelular en la

cirrosis puede dar por resultado un decremento de la concentración de albúmina y otras proteínas séricas sintetizadas por el hígado. A medida que las cifras de estas proteínas plasmáticas se reducen, la presión oncótica plasmática desciende, lo que inclina el equilibrio de fuerzas hemodinámicas hacia la aparición tanto de edema periférico como de ascitis.

• Peritonitis bacteriana espontánea

La peritonitis bacteriana espontánea es la aparición de ascitis infectada en ausencia de un evento claro (como perforación intestinal) que explicaría la entrada de microorganismos patógenos al espacio peritoneal. Los síntomas y signos son: fiebre, hipotensión, dolor o hipersensibilidad en el abdomen, decremento de los ruidos intestinales o falta de los mismos, e inicio repentino de encefalopatía hepática en un sujeto con ascitis.

• Várices y sangrado gastroesofágicos

Conforme el flujo a través del hígado queda progresivamente obstaculizado, la presión venosa portal hepática se incrementa.

En respuesta a la presión venosa portal alta, hay una reducción del grosor de la pared de los vasos sanguíneos, y un agrandamiento de los vasos sanguíneos que se anastomosan con la vena porta, como los que están sobre la superficie del intestino y la parte baja del esófago.

• Encefalopatía hepática

La encefalopatía hepática se manifiesta por alteraciones del estado mental que aumentan y disminuyen, y que suceden como consecuencia de enfermedad del hígado descompensada avanzada o derivación portosistémica.  Las anormalidades varían desde alteraciones sutiles del estado mental hasta embotamiento profundo de la sensibilidad.

• Coagulopatía

Los factores que contribuyen a coagulopatía en la cirrosis son pérdida de la síntesis hepática de factores de la coagulación, algunos de los cuales tienen una vida media de sólo algunas horas. En estas circunstancias, una fuente menor o autolimitada de sangrado puede tornarse masiva.

• Esplenomegalia e hiperesplenismo

El agrandamiento del bazo es una consecuencia de presión venosa portal aumentada e ingurgitación consiguiente del órgano. La trombocitopenia y la anemia hemolítica se presentan debido a secuestro de elementos formes de la sangre en el bazo, desde el cual

por lo general se depuran a medida que envejecen y se dañan.

• Carcinoma hepatocelular

El carcinoma hepatocelular se presenta en hasta 5% de los pacientes cirróticos por año. Se ha observado un incremento de la incidencia de carcinoma hepatocelular en EUA durante los últimos decenios, quizá consecutivo a un aumento de la prevalencia de NAPLD, infecciones por HCV, y hepatitis B crónica debido a migración desde países con una prevalencia alta de HBV.

• Complicaciones pulmonares

Hasta una tercera parte de los pacientes con cirrosis descompensada tiene problemas vinculados con la oxigenación. El síndrome hepatopulmonar se relaciona con insuficiencia hepática avanzada, hipoxemia y cortocircuito intrapulmonar como resultado de vasodilatación.

• Manifestaciones diversas

Otros datos en el examen físico de pacientes con cirrosis son angiomas arácneos (vasos sanguíneos prominentes con una arteriola central, y vasos de pequeño calibre que se irradian desde dicha arteriola, los cuales se observan en la piel, en especial en la cara y la parte superior del tronco), contracturas de Dupuytren (fibrosis de la fascia palmar), atrofia testicular, ginecomastia (agrandamiento del tejido mamario en varones), eritema palmar, agrandamiento de glándulas lacrimales y paratiroides, y decremento del vello axilar y púbico. 

BIBLIOGRAFÍA:

Hammer, G. & McPhee, S. (2015). Fisiopatología de la enfermedad. 7ma Edición México: McGraw Hill.